Para la entrega local de ARNm, las nanopartículas se adhieren al hueso

Sarah Anderson se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2022. Obtuvo su doctorado en química y una maestría en periodismo científico de la Universidad Northwestern y se desempeñó como editora gerente de "Science Unsealed".

Los medicamentos de ARNm que codifican proteínas encuentran un hogar dentro de la célula, pero conseguirlos allí no es tarea fácil. Para transportar el ARNm a través de la membrana celular y protegerlo de la degradación por nucleasas, los investigadores utilizan diminutas nanopartículas de lípidos que encapsulan el ARNm y lo liberan dentro de la célula (1).

La administración de nanopartículas de lípidos al hueso donde el ARNm puede estimular la expresión de proteínas que combaten las enfermedades y lesiones óseas resulta igualmente difícil. Los huesos tienen dificultades para absorber las nanopartículas debido a la barrera de la sangre y la médula ósea, la reducción del flujo sanguíneo y la vasculatura en comparación con otros órganos y la baja atracción por las biomoléculas, lo que dificulta la entrega de la carga de ARNm. Los métodos para suministrar eficientemente nanopartículas de lípidos al hueso podrían ayudar a lanzar medicamentos de ARNm para afecciones como la osteoporosis y el cáncer de huesos.

En un estudio reciente en el Journal of the American Chemical Society, investigadores de la Universidad de Pensilvania desarrollaron un lípido que se adhiere a los minerales óseos, aumentando la acumulación de nanopartículas y la entrega de ARNm al hueso (2). Además de su potencial terapéutico, su trabajo proporciona un nuevo enfoque para dirigir las terapias de ARNm a entornos evasivos.

Para ayudar a que las nanopartículas se adhieran al hueso, los investigadores recurrieron a los bisfosfonatos. Esta pequeña molécula se une al ion de calcio en la hidroxiapatita, un componente prominente de la composición mineral de los huesos. Diseñaron un lípido que incorpora bisfosfonato, que "hace que el hueso actúe como un cepillo de pelusa en el que las partículas pueden acumularse a lo largo", dijo Michael Mitchell, bioingeniero de nanopartículas de la Universidad de Pensilvania y coautor del estudio.

El equipo creó una serie de nanopartículas a partir de 21 lípidos de bisfosfonato únicos y ARNm encapsulado que codifica una proteína informadora. Al examinar las nanopartículas en las células, identificaron una formulación que proporcionaba un mayor suministro de ARNm que la misma partícula que carecía del grupo bisfosfonato. También observaron que esta nanopartícula mostró una unión mucho más fuerte a la hidroxiapatita en comparación con su contraparte libre de bisfosfonatos. Luego, los investigadores administraron por vía intravenosa la nanopartícula a los ratones y descubrieron que la adición del grupo bisfosfonato aumentaba la acumulación de partículas y la expresión de proteínas en el hueso.

Finalmente, los investigadores trataron ratones por vía intravenosa con nanopartículas lipídicas que portaban ARNm que codificaba el factor de crecimiento terapéutico BMP-2. Observaron que, debido a su captación mejorada en el hueso, la nanopartícula de bisfosfonato aumentó la expresión de BMP-2 tanto en la superficie del hueso como en la profundidad de la médula en relación con la partícula lipídica estándar. Los resultados revelaron una gama de posibles aplicaciones para las nanopartículas que aman los huesos, desde impulsar la producción de proteínas regenerativas para la curación de fracturas hasta editar material genético en células madre hematopoyéticas en la médula ósea.

El estudio es una emocionante prueba de concepto para la entrega de ARNm al hueso, dijo Blanka Sharma, ingeniera biomédica de la Universidad de Florida que no participó en la investigación. Como algunas nanopartículas se acumularon en el hígado de los ratones, se deben investigar los efectos fuera del objetivo, un desafío generalizado en el campo de la nanomedicina, agregó. "La limitación es casi siempre cuánto de lo que inyectamos sistémicamente va realmente a donde queremos que vaya". ella dijo.

Los investigadores planean evaluar la toxicidad resultante de la biodistribución de las partículas y explorar vías de administración alternativas. "Tal vez en un futuro cercano, podamos probar algunos métodos de administración de inyecciones locales para reducir los efectos fuera del objetivo", dijo Lulu Xue, becaria postdoctoral en el departamento de bioingeniería de la Universidad de Pensilvania y coautora del estudio.

Mientras los científicos se esfuerzan por llevar nanopartículas de lípidos a varios órganos específicos, Mitchell espera que la estrategia de integrar un grupo de unión en el diseño del lípido pueda aprovecharse más allá del hueso. "Este tipo de química se puede utilizar para incorporar otras moléculas pequeñas en los lípidos que podrían dirigirse a otras células y tejidos", dijo.

Ya sea que estén optimizados para apuntar a la tibia o adaptados para acceder a otras partes del cuerpo, no hay dudas sobre el potencial de estas partículas.

Sarah Anderson se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2022. Obtuvo su doctorado en química y una maestría en periodismo científico de la Universidad Northwestern y se desempeñó como editora gerente de "Science Unsealed".

octubre 2022